Le cerveau multidimensionnel

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Thématique

Les thèmes de recherche développés au sein de l’équipe "Neurosciences Computationnelles", animée par Alain Destexhe, se situent à l’interface entre plusieurs disciplines, comme la biophysique, la physique (systèmes dynamiques) et les neurosciences. Les sujets abordés se situent tant au niveau microscopique (canaux ioniques, neurones isolés) qu’au niveau macroscopique (réseaux de neurones).

1. Biophysique des processus neuronaux élémentaires

Au niveau des canaux ioniques, nous étudions les propriétés d’activation de canaux ioniques importants pour la fonction neuronale, comme le courant calcique IT ou le courant cationique Ih ("rectification anormale"). Ces propriétés sont modélisées par des modèles computationnels de type Hodgkin-Huxley ou bien des modèles cinétiques Markoviens. Le même type d’approche est employé pour la modélisation de la transmission synaptique via les principaux types de récepteurs (AMPA et NMDA pour le glutamate, GABAA et GABAB pour le GABA). Actuellement, nous étudions les bases biophysiques de la plasticité synaptique, à court terme (facilitation, dépression) et à long terme (Spike Timing Dependent Plasticity ou STDP) en collaboration avec différents expérimentateurs aux USA et en UK.

Une autre direction est dans la modélisation des potentiels de champ (EEG, LFP) à partir de principes premiers de l’électromagnétisme (équations de Maxwell). Le problème du filtrage exercé par le milieu extracellulaire est central pour l’interprétation de potentiels extracellulaires tels que les LFP (Local Field Potentials). Nous avons mis en évidence qu’une des bases physique de ce filtrage réside dans l’inhomogénéité du milieu. A cause de la vitesse finie de migration des charges électriques (ions), il en résulte un phénomène de polarisation retardée qui est à l’origine d’un filtrage fréquentiel important par le milieu extracellulaire. Un modèle précis des LFPs est en cours et devrait permettre une meilleure caractérisation de l’activité neuronale par analyse des enregistrements LFPs. Ce type de considération peut également s’appliquer à la rééquilibration de charges lors de changements de potentiel de membrane ; l’ intégration de cet effet dans les équations de câble des neurones est en cours actuellement (en collaboration avec Claude Bédard).

2. Propriétés intégratives des neurones

Au niveau de neurones individuels, l’effort de modélisation concerne les propriétés intégratives des neurones du système thalamocortical. Une première thématique consiste à construire des modèles computationnels pour comprendre la genèse de propriétés neuronales intrinsèques complexes, comme les bouffées (bursting), l’adaptation ou bien les oscillations endogènes de certains types de neurones (thalamus et cortex). Dans le cas des neurones thalamiques, les propriétés de "rebound bursting" dépendent du courant IT qui est localisé dans les dendrites de la cellule thalamique. Cette localisation dendritique a été mise en évidence en partie par la combinaison d’enregistrements électrophysiologiques et de modèles computationnels de neurones thalamiques. Cette localisation dendritique confère des propriétés très particulières à la cellule thalamique, notamment en ce qui concerne l’intégration de signaux excitateurs et inhibiteurs. Un thème poursuivi actuellement est la genèse intrinsèque d’activité persistante par les neurones du cortex préfrontal, basée sur la présence du courant Ih.

Actuellement, un des efforts principaux de recherche est dans la modélisation des états stochastiques de la cellule corticale. La présence de "bruit" synaptique in vivo confère à la cellule des propriétés intégratives particulières. Le bruit synaptique instaure un état de "haute conductance" dans la membrane, et les propriétés des neurones corticaux semblent être fondamentalement différentes dans ces états de haute conductance. Une combinaison d’enregistrements électrophysiologiques et de modèles computationnels a été utilisée pour caractériser ces états de haute conductance, et de dégager leurs conséquences computationnelles. Il a été mis en évidence que les neurones ont une sensibilité augmentée (enhanced responsiveness). Ils ont également une dynamique d’intégration stochastique dans laquelle des entrées synaptiques ont la propriété remarquable d’avoir une efficacité (poids synaptique) approximativement indépendante de la position de la synapse dans l’arbre dendritique. Les neurones ont également une acuité temporelle accrue pendant ces états de haute conductance. Certaines de ces prédictions ont été testées par la technique de dynamic-clamp, qui consiste à recréer la dynamique de haute conductance dans des neurones in vitro en injectant du bruit synaptique synthétisé par ordinateur. Cette thématique est poursuivie actuellement de façon intense en collaboration avec l’équipe de Thierry Bal.

3. Réseaux de neurones

Au niveau de réseaux de neurones, nous tentons de comprendre les comportements collectifs de populations de neurones, qui dans beaucoup de cas, ne peuvent être déduits simplement des propriétés des neurones individuels. Dans le cortex et le thalamus, les neurones sont caractérisés par des propriétés neuronales intrinsèques complexes (cfr. ci-dessus) et interagissent via différents types d’interactions qui impliquent différents types de récepteurs synaptiques. Ces réseaux sont d’une grande complexité structurelle et leur dynamique est hautement irrégulière. Les méthodes computationnelles sont indispensables pour comprendre la genèse de tels états et les propriétés de traitement d’information dans ces états complexes. Ce type de problématique est étudié soit au moyen de simulations numériques, soit en utilisant la technologie de réseaux de neurones sur circuits intégrés (en collaboration avec S. Renaud, Bordeaux et K. Meier, Heidelberg).

Le type d’état dynamique le plus simple est l’oscillation, et les très nombreux types d’oscillations neuronales ont été amplement caractérisée expérimentalement depuis le début du XXème siècle. En collaboration avec les groupes de Steriade (Canada) et Sejnowski (USA), nous avons étudié la genèse d’oscillations thalamocorticales de type oscillations en fuseau (sommeil) et les oscillations "pointes-ondes" de l’absence épileptique (petit mal). En particulier, nous avons mis sur pied un cadre théorique cohérent qui permet de rendre compte des expériences in vivo et in vitro (souvent contradictoires !) à propos de ces oscillations. Ce cadre théorique permet de rendre compte de la synchronie à longue portée des oscillations au niveau cortical, et de leur transformation en pathologies telles que les crises d’absence épileptique. Un des points forts de cette recherche a été la confirmation expérimentale (par le groupe de Thierry Bal) d’une prédiction clé du modèle en utilisant la technique de dynamic-clamp.

A l’autre bout de l’échelle de la complexité, se situent les états dynamiques complexes et irréguliers que constitue l’activité du cortex pendant les états vigiles (animal éveillé). L’approche suivie par notre équipe est premièrement, de modéliser la genèse de tels états "actifs" par les réseaux neuronaux excitateurs et inhibiteurs du cortex. Ensuite, nous regardons (avec Michelle Rudolph-Lilith) le lien entre complexité structurelle (connectivité) et complexité dynamique (activité). Enfin, nous tentons de comprendre comment de tels états actifs traitent l’information sensorielle, malgré leur caractère hautement complexe et apparemment stochastique. Ce thème de recherche est poursuivi à l’heure actuelle avec Sami ElBoustani en utilsant des techniques dérivées de la dynamique des fluides et de la théorie de l’information, en collaboration avec le laboratoire de Diego Contreras (USA).

4. Méthodes d’analyse

Finalement, un aspect important des neurosciences computationnelles est de fournir des méthodes d’analyse de données expérimentales basées sur des représentations biophysiques des neurones. Une première approche a été de mettre au point des méthodes d’analyse de données multi-électrode, qui souvent mettent en évidence des signaux très complexes et difficiles à analyser. L’analyse spatiotemporelle de ce type d’enregistrement a permis, entre autres, de démontrer que la dynamique des états "hauts" (UP states) du sommeil naturel est quasiment identique à celle observée chez l’animal éveillé, ce qui suggère que l’activité d’éveil est "rejouée" pendant le sommeil.

Plus récemment, avec Michelle Rudolph-Lilith et Martin Pospischil, nous avons mis au point différentes techniques d’analyse d’un autre type de signal complexe : le "bruit" synaptique très présent dans les enregistrements in vivo. A partir d’une description stochastique du bruit synaptique (formalisme de Fokker-Planck), nous avons pu obtenir une série d’expressions analytiques de quantités observables expérimentalement, comme la distribution du potentiel de membrane ou la corrélation inverse du potentiel avec le potentiel d’action. Ces expressions permettent d’estimer directement, à partir des données intracellulaires, les conductances synaptiques reçues par le neurone. Ce type d’application est en cours actuellement en collaboration avec differents laboratoires à l’UNIC et aux USA.

Pour terminer, en collaboration avec Romain Brette et Thierry Bal, nous avons mis au point une technique d’enregistrement à haute résolution dont le principe est de compenser "on-line" les artefacts d’électrode (Active Electrode Compensation, AEC). A partir d’un modèle linéaire de l’électrode, il est possible de déterminer la contribution de l’électrode et de la soustraire, ce qui permet d’obtenir des enregistrements avec une résolution nettement supérieure à l’enregistrement traditionnel non-compensé. De nombreuses applications sont en cours, telles que la mise au point d’une technique de voltage-clamp à haute résolution avec ce type de technique, le dynamic-clamp à haute résolution, et aussi l’estimation directe de conductances in vivo (en collaboration avec différents groupes de l’UNIC).

Pour plus de détails

Pour plus d’information, voir le site de l’équipe, ou cliquer sur les icônes ci-dessous :

 

 


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