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La queue de poly(A) comme rouage de l’horloge circadienne de la drosophile

Des horloges circadiennes existent dans l’ensemble des organismes vivants et permettent d’adapter la physiologie et le comportement aux cycles jour-nuit imposés par la rotation de la terre sur elle-même. Chez les organismes multicellulaires, un oscillateur circadien est présent dans la plupart des cellules où il résulte de l’interaction de boucles de rétroaction négative transcriptionnelle. Chez la drosophile, la boucle principale met en jeu deux activateurs (CLOCK (CLK) et CYCLE (CYC)) et deux répresseurs (PERIOD (PER) et TIMELESS (TIM) de la transcription. En fin de journée, le dimère CLK-CYC active la transcription de centaines de gènes, dont les gènes per et tim dont les produits forment également un complexe. La protéine PER agit directement comme répresseur de CLK-CYC, tandis que la protéine TIM semble avoir pour fonction principale de réguler la quantité et la fonction de son partenaire PER. Ainsi, TIM contrôle l’accumulation nocturne de PER, son entrée dans le noyau de la cellule au cours de la nuit, et sa dégradation matinale qui permet le démarrage d’un nouveau cycle de transcription circadienne par CLK-CYC.

Un grand nombre de mécanismes post-traductionnels (en particulier phosphorylation et ubiquitylation) régulent la stabilité de PER et de TIM, mais aucun mécanisme affectant la stabilité de leurs transcrits n’avait encore été décrit. Dans une étude parue le 4 Mars dans la revue PNAS, Une équipe de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay dévoile un mécanisme qui contrôle le rythme circadien en régulant spécifiquement la quantité de l’ARNm tim. Un crible comportemental basé sur l’expression d’ARN interférents dans les neurones d’horloge a identifié la protéine POP2 comme étant requise pour des rythmes veille-sommeil normaux chez la mouche. POP2 est une deadénylase appartenant au complexe de déadénylation CCR4-NOT, impliqué dans la régulation de polyadénylation des ARNm qui joue un rôle majeur dans le contrôle de leur stabilité. De façon étonnante, POP2 raccourcit la queue poly(A) de l’ARNm tim mais pas celui des ARNm d’autres gènes d’horloge, tels que per ou Clk. Lorsque la quantité de POP2 est diminuée, la queue de poly(A) à l’extrémité 3’ de l’ARNm tim est anormalement longue (voir figure). Il en résulte des niveaux d’ARNm tim trop élevés pendant la journée ce qui induit une augmentation de la quantité de la protéine TIM dont les oscillations, nécessaires au rythme comportemental, sont alors altérées.

La façon dont POP2 reconnaît spécifiquement l’ARNm tim reste pour l’instant inconnue. L’étude révèle également une facette inattendue de la protéine PER. L’effet de la diminution de POP2 sur l’ARNm tim disparaît chez les mutants dépourvus de PER, ce qui indique que ce répresseur transcriptionnel interagit avec la régulation post-transcriptionnelle de son partenaire TIM. Il apparaît donc que la transcription circadienne de tim est directement couplée aux mécanismes de contrôle de la polyadénylation, par des mécanismes dont la nature et l’étendue restent à découvrir, et qui font l’objet des travaux actuels.


- Article paru dans la revue PNAS, 2019 March 4 : PERIOD-controlled deadenylation of the timeless transcript in the Drosophila circadian clock. Grima, B., Papin, C., Martin, B., Chélot, E., Ponien, P., Jacquet, E., and Rouyer, F.

 

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